| Área: | Biología Celular y Molecular |
| Grupo de Trabajo/Laboratorio: | Mecanismos de Oncogénesis y Supresión Tumoral |
| Nombre y Apellido: | José Luis BOCCO |
| Cargo docente: | Profesor Titular Plenario |
| Categoría CIC CONICET: | Investigador Superior |
| Integrantes: | Denise Ochoa – Profesor Asistente (DS) – Biología Celular y Molecular – (Becaria Doctoral CONICET). Rocio Zalazar Villarreal – (sin cargo) – Biología Celular y Molecular – (Becaria CIN). Facundo Scarzello – (sin cargo) – (Estudiante de Grado). Pilar Pedro – (sin cargo, incorporación en trámite) – (Becaria Post Doctoral) |
| Descripción: | El factor de transcripción KLF6 (Krüppel-likeFactor6) fue identificado en nuestro laboratorio sobre la base de sus propiedades de regular la expresión de un grupo de genes de la familia del Antígeno Carcinoembrionario, codificantes de las proteínas PSG (Pregnancy-Specific Glycoproteins). Mutaciones en el gen klf6 o defectos en su expresión están asociadas con el desarrollo de diferentes tipos de cáncer en humanos, sugiriendo que KLF6 podría ser un supresor tumoral. Nuestro grupo ha llevado a cabo estudios que demuestran una conexión funcional entre el factor de transcripciónKLF6 y RAS, un oncogen cuyas mutaciones con ganancia de función son de elevada prevalencia en diversos tipos de cáncer en humanos (ej: 95% en cáncer de páncreas, 45% en carcinoma colorrectal). Hemos demostrado que la expresión aguda de RAS mutado dispara un efecto citostático mediado por KLF6 que se correlaciona con la activación de p21CIP1/WAF1, arresto del ciclo celular, reducción de la tumorigénesis in vivo e inducción senescencia celular. Esta relación funcional entre ambas proteínas cobra relevancia a nivel terapéutico, como lo indica un estudio reciente que identifica a KLF6 como parte de RAS84, una meta-signature transcripcional consistente de 84 genes validada en numerosas líneas celulares y tumores primarios. Más aún, KLF6 integra el subgrupo RAG11 (Ras Activated Genes) junto a otros 10 genes, cuyo nivel de expresión tiene valor pronóstico respecto de la respuesta a la quimioterapia y la evolución clínica de los pacientes. Consideramos que este hallazgo, junto con la evidencia de la conexión funcional entre KLF6 y RAS oncogénico demostrada por nuestros resultados, otorga solidez y relevancia biológica a la hipótesis planteada, referida a que la expresión y función de KLF6 tiene implicancias en la respuesta de células tumorales que expresan RAS oncogénico a los medicamentos quimioterapéuticos empleados en su tratamiento. Resulta interesante, además, explorar la posibilidad de que la regulación de KLF6 puede contribuir a lograr vulnerabilidad selectiva de determinados agentes quimioterapéuticos en el contexto del estrés celular impuesto por RAS oncogénico. Los mecanismos que podrían intervenir aún se desconocen, motivo por el cual la investigación propuesta está orientada a generar nuevo conocimiento en un área de interés biológico que surge de la importancia intrínseca de RAS como oncogen prominente en diversos tipos de cáncer en la población humana. |
| Resumen: | Análisis funcional del supresor tumoral KLF6 en la vulnerabilidad a quimioterapia de células que expresan RAS mutado como “driver” oncogénico |
| Contacto: | jose.luis.bocco@unc.edu.ar |