| Descripción: | “Desarrollo de plataformas de búsqueda de nuevos compuestos antitumorales selectivos mediante inducción de letalidad sintética”Uno de los desafíos actuales en la lucha contra el cáncer es la identificación de fármacos y el desarrollo de estrategias terapéuticas que permitan la eliminación de células tumorales con un impacto mínimo sobre las células normales del paciente. Una estrategia terapéutica de este tipo que ha generado mucho interés en la última década es la denominada letalidad sintética, la cual apunta a tomar ventaja de las mutaciones en las células tumorales para inducir su muerte.La lógica detrás de la letalidad sintética es que dado que las células generalmente poseen varios mecanismos para realizar una tarea determinada, la inhibición selectiva de uno de estos mecanismos tiende a ser compensada por los otros. Sin embargo, la inhibición de ese mismo mecanismo en una célula tumoral resulta letal, debido a que esta ha perdido los mecanismos compensatorios por mutaciones. La base racional de este proyecto se centra en que las células tumorales tienden a perder algunas vías de reparación de ADN y a exacerbar otras, promoviendo así la tumorigénesis, la quimio-resistencia y la progresión tumoral. En particular, nos interesamos en el mecanismo de reparación por Recombinación Homóloga (HR), dado que varios tipos de cáncer de alta incidencia (por ej. los cánceres de mama deficientes en las proteínas BRCA1 y BRCA2) son deficientes en HR.El objetivo general de nuestro grupo es identificar compuestos capaces de inducir letalidad sintética en células tumorales HR-deficientes a fin de poder posicionarlos en el futuro cercano como moléculas líderes para el desarrollo de fármacos antineoplásicos selectivos. Para lograr este objetivo desarrollamos ensayos de screening fenotípicos basados en células tumorales en cultivo que permitan la identificación de inductores de letalidad sintética en contextos tumorales de deficiencia en HR.Nuestros objetivos específicos incluyen:Generar plataformas de gran capacidad de screening utilizando estrategias de amplia cobertura (blancos desconocidos) y estrategias dirigidas (apuntando a la inhibición específica de vías complementarias de HR).Utilizar las plataformas desarrolladas para llevar a cabo screenings con bibliotecas comerciales de productos naturales, como así también colecciones de compuestos y extractos completos provenientes de plantas, algas y hongos de nuestro país y Sudamérica.Validar los compuestos identificados en las plataformas de screening utilizando ensayos basados en células en cultivo y en modelos que reflejen las características de la enfermedad.Estudiar el mecanismo de acción de los compuestos identificados con las actividades más promisorias para identificar el blanco molecular de los mismos. |
