En Argentina, según datos oficiales, la fibrosis quística se presenta en 1 de cada 6.500 nacidas y nacidos vivos aproximadamente. Si bien las cifras pueden variar, orientan a los equipos que abordan esta problemática desde diferentes perspectivas, como el liderado por Andrea Smania, docente e investigadora del Departamento de Química Biológica Ranwel Caputto, de la Facultad de Ciencias Químicas (UNC).
Esta enfermedad genética afecta a distintos órganos, especialmente a los pulmones y al sistema digestivo, y tiene una “herencia autosómica recesiva”. Esto significa que se manifiesta cuando la persona hereda 2 copias mutadas del gen CFTR, una de la madre y otra del padre. Quienes heredan una sola copia alterada son portadores, pero no desarrollan la enfermedad.
Cuando el gen CFTR está alterado, las secreciones de las vías respiratorias se vuelven más espesas y difíciles de eliminar, lo que dificulta la limpieza natural del moco y favorece el establecimiento de infecciones bacterianas crónicas.
Durante estas infecciones, las bacterias pueden adaptarse y desarrollar resistencia a distintos antibióticos, lo que hace que sean muy difíciles de erradicar contribuyendo así al deterioro progresivo de la función pulmonar. Estas complicaciones constituyen una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en estas y estos pacientes.
“En las personas con fibrosis quística, controlar mejor las infecciones puede significar preservar la función pulmonar, reducir las internaciones y disminuir la carga que la enfermedad y los tratamientos imponen en la vida cotidiana”, dijo la directora del Laboratorio de Microbiología Molecular y Evolución Bacteriana radicado en el Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba (CIQUIBIC), de FCQ (UNC)-CONICET.
Andrea Smania y su equipo buscan comprender por qué esas infecciones son tan difíciles de eliminar y qué procesos podrían convertirse en puntos de intervención en el futuro. En el marco del Día Mundial de la Fibrosis Quística -que se celebra cada 8 de septiembre desde 2013 para recordar el día en que se descubrió el gen CFTR, que causa la enfermedad- la científica describió los principales aportes que se generan desde los laboratorios de la universidad pública.
Avances, detección precoz y nuevos desafíos
Desde 1989, cuando se descubrió el rol del gen CFTR en esta enfermedad, la comunidad científica viene estudiando sus características y las consecuencias de sus mutaciones.
“Este gen codifica una proteína que participa en el transporte de iones a través de los epitelios y contribuye a regular la composición y la hidratación de las secreciones”, explicó Smania, quien también es cocoordinadora de REPARA, una red argentina dedicada al estudio de la evolución de la resistencia antimicrobiana en infecciones crónicas polimicrobianas, incluidas las asociadas a fibrosis quística.
Cuando la proteína está ausente o no funciona adecuadamente, se altera la composición de las secreciones y surgen las manifestaciones características de la fibrosis quística. Esta enfermedad puede afectar a diversas poblaciones -aunque es más frecuente en personas de ascendencia europea- y se manifiesta desde el nacimiento, de allí el rol clave de la detección temprana.
Según Smania, las infecciones respiratorias pueden comenzar en los primeros meses de vida. En ese sentido, la pesquisa neonatal y el seguimiento especializado, incluso antes de que aparezcan los síntomas, son fundamentales para iniciar tempranamente los cuidados y tratamientos, prevenir o reducir complicaciones y mejorar la calidad de vida.
En ese contexto, las ciencias químicas ayudan a comprender los mecanismos de la fibrosis quística y, a partir de allí, encontrar maneras de intervenir sobre ellos. “Esto abarca desde estudiar cómo las alteraciones del gen CFTR afectan la estructura y el funcionamiento de su proteína hasta desarrollar métodos de diagnóstico y fármacos que actúen sobre ese defecto molecular”, dijo la profesora de Genética Molecular Avanzada.
El abordaje interdisciplinario incluye a la química, la bioquímica, la microbiología, la biología molecular y las ciencias farmacéuticas articuladas con la investigación clínica. Un auténtico equipo de disciplinas detrás de un objetivo: el bienestar de las personas.
¿Cómo cambian las propiedades del moco? ¿Cómo se establecen las infecciones respiratorias y qué procesos inflamatorios desencadenan? ¿Cómo se adaptan las bacterias al ambiente pulmonar? ¿Por qué y cómo estos microorganismos sobreviven a los tratamientos? La investigación científica no se limita a describir las alteraciones moleculares del gen, sino que también busca responder a estas preguntas.
Entre los avances más importantes de los últimos años se encuentra el desarrollo de medicamentos que mejoran el funcionamiento de la proteína alterada, conocidos como moduladores de CFTR. Si bien no corrigen la alteración genética, permiten intervenir sobre el defecto molecular que origina la enfermedad.
En 2023, el Ministerio de Salud de la Nación incorporó la combinación de 3 fármacos -elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor- a su estrategia de provisión. Esta triple terapia mejora la función pulmonar, reduce las exacerbaciones respiratorias y los episodios de empeoramiento agudo y favorece la calidad de vida de quienes tienen fibrosis quística.
“En uno de los ensayos clínicos, las exacerbaciones se redujeron un 63% frente a placebo durante 24 semanas en pacientes con determinadas variantes de CFTR”, ejemplificó la científica. Sin embargo, no todas las personas pueden aprovechar estos medicamentos, ya que su indicación depende de factores como las variantes del gen, la edad, la tolerancia, el ambiente o el acceso a los tratamientos.
Por otra parte, también se investigan terapias génicas, aún experimentales, que buscan actuar sobre la causa genética y ampliar las opciones para quienes no pueden beneficiarse de los moduladores actuales. En todos los casos, no constituyen una cura, sino avances surgidos de la innovación científica.
Bacterias, el blanco de las investigaciones
Desde el año 2000, Andrea Smania investiga principalmente a la bacteria Pseudomonas aeruginosa. En palabras de la científica, “un patógeno oportunista y uno de los principales agentes responsables de las infecciones pulmonares crónicas en personas con fibrosis quística”.
En 2005, Smania consolidó su grupo independiente, cuyas líneas de investigación se articulan bajo un mismo objetivo: comprender cómo las bacterias evolucionan y qué mecanismos moleculares les permiten adaptarse y persistir durante las infecciones, incluso frente a los tratamientos.
El equipo desarrolla su trabajo mediante colaboraciones nacionales e internacionales, entre ellas las que mantiene con científicos de la Universidad Técnica de Dinamarca.
“Para comprender las infecciones persistentes, no alcanza con saber qué bacteria las causa, también necesitamos entender cómo cambia y se adapta durante su permanencia en el organismo y qué implica eso para combatirla. En el laboratorio, integramos genética y biología molecular, evolución experimental y aproximaciones ómicas con el estudio de bacterias obtenidas de muestras clínicas y con modelos de infección”, describió Smania.
La agenda de las y los especialistas de la Facultad incluye ejes como la diversidad genética, la evolución de los mecanismos de resistencia a los antibióticos, los condicionamientos del ambiente en el desarrollo de la infección y los modos en que las formas alternativas de la vida bacteriana, como los biofilms, contribuyen a la persistencia.
Sus últimos avances se centraron en el desarrollo de herramientas de edición genética basadas en CRISPR, una tecnología que permite localizar y modificar con gran precisión secuencias específicas de ADN y estudiar sus funciones. Estas innovaciones fueron combinadas con modelización matemática para comprender cómo los cambios genéticos previos condicionan los caminos evolutivos que las bacterias pueden seguir.
Gracias a sus investigaciones, el equipo de la FCQ llegó a novedosas conclusiones:
- En una infección crónica, las poblaciones de bacterias van cambiando y pueden desarrollar distintas formas de resistir los antibióticos siguiendo “caminos genéticos” diferentes.
- El estudio de la evolución de bacterias obtenidas durante décadas de un mismo paciente, demostró cómo cambios acumulados en una enzima ampliaron su capacidad de inactivar antibióticos, incluso de otorgar resistencia a uno que el paciente no había recibido. En conclusión: los tratamientos anteriores pueden condicionar respuestas futuras.
- Durante la evolución bacteriana bajo tratamiento antibiótico en contacto con tejido de epitelio respiratorio humano, las bacterias dañaron menos el tejido, pero sobrevivieron mejor, aun sin mostrar mayor resistencia en las pruebas convencionales. Por lo tanto, su supervivencia se vincula con la relación que establece con ese tejido.
- Después de inactivar genes vinculados con la formación de biofilms (comunidades de bacterias que favorecen la persistencia de las infecciones), algunas poblaciones de éstas recuperaron esa capacidad, demostrando su “resiliencia”. En ese sentido, Smania advirtió: “En nuestros laboratorios observamos que bloquear una función y evitar que vuelva a aparecer son problemas distintos. Comprender esa diferencia orienta la búsqueda de estrategias de control más duraderas”.
Mientras el Día Mundial de la Fibrosis Quística busca generar conciencia y promover su detección temprana, en los laboratorios de la FCQ la lucha contra las bacterias asociadas con las infecciones crónicas de quienes sobrellevan esta enfermedad, no se detiene.
“Conocer cómo evolucionan y sobreviven las bacterias en el tejido y qué posibilidades tienen de volver a adaptarse ofrece bases para buscar estrategias terapéuticas más eficaces y duraderas. Nuestros resultados aún no constituyen un nuevo tratamiento, pero contribuyen a su desarrollo. Buscamos que comprender mejor a las bacterias se traduzca en mayores posibilidades de controlar las infecciones en el futuro, y así lograr que las personas disfruten de su vida con menos limitaciones”, reflexionó Andrea Smania.
Equipo
- Laboratorio de Microbiología Molecular y Evolución Bacteriana, CIQUIBIC (FCQ, UNC-CONICET).
-Directora: Andrea Smania.
-Integrantes: Román Martino, Albano Tenaglia y Mario Chiatti.
-Estudiantes: Gastón Castillo Moro. Becaria EVC CIN (2022-2024): Paula Pasolli.
-Investigadores e investigadoras que formaron parte del grupo: Alejandro Moyano, Adela Luján, Sofía Feliziani, Alín Tobares, Antonella Colque, Gabriela Hedemann y Verónica López.
-Colaboradores internacionales: Søren Molin y Pablo Nikel (Universidad Técnica de Dinamarca).
-Colaboradores y colaboradoras nacionales: Red REPARA, coordinada por Alejandro Vila (IBR, CONICET-UNR) y Andrea Smania e integrada por Paula Tribelli (IQUIBICEN, CONICET-UBA) y Javier Gonzalez (INBIONATEC, CONICET-UNSE).
Redacción: Cristian Walter Celis. Fotografías: Macarena Calvo. Prosecretaría de Comunicación Institucional (FCQ, UNC).
