Desde el año 2000, cada segundo jueves de octubre, el mundo pone sus ojos en uno de los mayores desafíos para el bienestar humano: el cuidado de la vista. Impulsado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Agencia Internacional para la Prevención de la Ceguera (IAPB), el Día Mundial de la Visión busca concientizar sobre la ceguera y la discapacidad visual prevenible y promover controles oftalmológicos.
Las enfermedades hereditarias, el envejecimiento biológico y las infecciones, entre otras causas, suelen afectar la salud de los ojos. Sin embargo, en las últimas décadas, el uso intensivo de pantallas de luces LED también se sumó como una de las problemáticas que pueden derivar en patologías, muchas veces con efectos irreversibles.
En la Facultad de Ciencias Químicas (UNC), grupos científicos multidisciplinarios investigan los procesos que están detrás de esas patologías, desde los mecanismos moleculares que afectan a las células de la retina hasta las barreras oculares que impiden el éxito de tratamientos. Asimismo, diseñan plataformas destinadas a prevenir los daños en el globo ocular y otras orientadas al estudio de la eficacia de estrategias terapéuticas.
Enfoque integral: una plataforma para estudiar nuevos tratamientos
En los laboratorios del Departamento de Bioquímica Clínica y del Centro de Investigación en Bioquímica Clínica e Inmunología (CIBICI; FCQ, UNC-CONICET), María Cecilia Sánchez dirige el desarrollo de una plataforma experimental ocular de alta predictividad para encontrar nuevos tratamientos ante enfermedades de la retina.
La anatomía del globo ocular está integrada por 3 capas, un sistema de lentes funcionales para enfocar (pupila y cristalino) más geles y líquidos internos que aportan nutrientes y mantienen la presión ocular (humor acuoso) y, a su vez, le dan su forma esférica (humor vítreo). Asimismo, el nervio óptico reúne todas las fibras nerviosas de la retina para transportar la información visual al cerebro.
En cuanto a las capas del ojo, la externa es conocida como protectora e incluye a la esclerótica (la parte blanca) y la córnea; la capa media (vascular o úvea) está conformada por el iris (sector coloreado), el cuerpo ciliar y la coroides (vasos sanguíneos que nutren al ojo); mientras que en la capa interna (sensorial) están la retina con la mácula, una pequeña mancha amarillenta ubicada en su centro, que concentra la mayor cantidad de fotorreceptores para asegurar una visión nítida.
La retina se sitúa en la parte posterior del ojo y funciona como una pantalla de proyección. Esta capa de tejido sensible es la encargada de transformar la luz que recibe en señales eléctricas para enviarlas, a través del nervio óptico, al cerebro con el fin de que éste las convierta en imágenes, de allí su importancia.
Entre las patologías más comunes que afectan a este sector del globo ocular, el equipo de María Cecilia Sánchez aborda:
-Retinopatía diabética: daño en los vasos sanguíneos de la retina debido a los altos niveles de azúcar en sangre de las personas con diabetes.
-Retinopatía del prematuro: desarrollo anormal de los vasos sanguíneos de la retina de bebés nacidos generalmente antes de las 31 semanas.
-Degeneración macular: desgaste y deterioro de la mácula asociados a la edad avanzada.
Hasta ahora, las principales estrategias para enfrentar estas enfermedades vasculares de la retina se centran en la formación de vasos sanguíneos anómalos, por eso el equipo liderado por la científica busca alternativas destinadas a evaluar con mayor precisión nuevos tratamientos que resulten más eficaces, ya que la respuesta a los actuales varía entre pacientes.
Con la nueva plataforma desarrollada en la universidad pública, el equipo no sólo analiza los cambios en los vasos sanguíneos, sino que también puede estudiar qué ocurre con las neuronas y las células gliales de la retina, encargadas de asegurar una correcta salud visual. Esta innovación tecnológica trabaja con 2 modelos experimentales de retinopatía destinados a estudiar las 3 patologías mencionadas.
Según María Cecilia Sánchez, en algunos casos, el control de la alteración vascular no alcanza para preservar la función de la retina, por lo que resulta fundamental avanzar en estrategias integrales. Debido a eso, la plataforma está orientada a anticipar cómo podrían responder las enfermedades de la retina a tratamientos con mayor potencial.
El equipo aplica estudios de función retinal, ensayos de agudeza visual y sensibilidad al contraste, microscopía para observar cambios en la vasculatura y técnicas moleculares que analizan procesos que van desde la inflamación, la angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos) y el estrés oxidativo hasta la respuesta del nervio óptico y de las células gliales de la retina, las cuales son vitales para las neuronas visuales.
En el estudio participan científicos y científicas de la FCQ junto a médicos oftalmólogos del Centro Privado de Ojos Romagosa. En el futuro, los avances en investigación básica de este equipo multidisciplinario resultarán claves para hallar tratamientos más eficaces, que les permitan a las personas preservar su correcta visión.
¿De qué modo la luz LED afecta a nuestros ojos?
El grupo dirigido por María Ana Contin tiene un objetivo claro: entender cómo la exposición crónica a la luz LED afecta la salud de la retina. Para eso, las y los científicos del Departamento de Química Biológica Ranwel Caputto, del Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba (CIQUIBIC; FCQ, UNC-CONICET) y del Centro de Investigaciones y Transferencia (CIT Villa María, UNVM-CONICET) combinan la bioquímica experimental con simulaciones computacionales, que se realizan en el Departamento de Química Teórica y Computacional de la FCQ.
“Estudiamos el daño que el estrés fototóxico genera en las membranas de los fotorreceptores que se encuentran en la retina. Nuestro propósito es aportar evidencia científica para el desarrollo de terapias y dispositivos que prevengan la degeneración ocular”, asegura Contin.
A partir de la estimulación de estos fotorreceptores, la retina envía señales eléctricas al cerebro para que éste pueda conformar las imágenes que vemos a diario. De allí la importancia de evitar que las luces LED, causantes del estrés lumínico, puedan dañar estas membranas celulares.
En su laboratorio, el grupo investiga los mecanismos moleculares de degeneración retinal promovidos por la excesiva exposición a luz LED con el fin de hallar propuestas que prevengan ese daño. Bajo este eje, lleva adelante 2 líneas:
- Estudio de la estructura y la dinámica de las membranas de los fotorreceptores de la retina: analiza los cambios estructurales de la membrana inducidos por la luz mediante el estudio del contenido de colesterol y el ácido docosahexaenoico (DHA). Mediante simulaciones computacionales, el grupo modela (recrea visualmente) la dinámica e interacciones moleculares que ocurren entre estos 2 lípidos y la proteína rodopsina, un pigmento encargado de receptar la luz. Mediante este modelado molecular, o simulación, el grupo determina posibles cambios en el plegamiento, la estabilidad y la regeneración de esta proteína, con especial interés en su “fosforilación”, el mecanismo molecular que “apaga” la señal visual de la rodopsina.
Asimismo, esta línea busca verificar la interacción de esos componentes con el carvacrol, un antioxidante que interacciona con la membrana como posible fármaco de prevención o tratamiento a través de terapias químicas y físicas. El equipo integra enfoques de experimentación bioquímica con simulaciones computacionales.
- Estudio de la modulación espectral para reducir la proporción de longitudes de onda de mayor potencial fototóxico que llega al ojo: en este caso, el grupo trabaja con una estrategia de prevención basada en gafas para usar ante dispositivos que emiten luz, como las pantallas. Su objetivo es preservar la integridad funcional del sistema visual mediante filtros de absorción (gafas) destinados a reducir el estrés oxidativo y la activación de vías de muerte celular inducidas por la luz. Las y los científicos emplean ratas Wistar, una variedad albina muy utilizada en este tipo de investigaciones.
La luz LED, uno de los principales ejes de estudio de este grupo, es conocida como la luz azul, ya que para producir la luz blanca LED se requiere de un diodo emisor de luz de color azul intenso recubierto de fósforo amarillo. Ahora bien, ¿por qué este tipo de luz daña a los ojos? ¿Qué procesos químicos intervienen en esa degeneración ocular? ¿Es factible hallar terapias para prevenir o remediar estos daños?
Desde la perspectiva de la física, la luz viaja en ondas que conforman un “espectro de luz visible”, que va entre 380 y 750 nanómetros (nm). Debajo de los 380 nm, no se puede ver, esa cifra es el límite donde comienza “la luz visible”. Entre 380 y 450 nm, las ondas son muy cortas y el cerebro las interpreta en azul-violeta, el color de la luz que tienen los LED ya que, aunque nuestros ojos perciban una lámpara LED con luz blanca, en realidad, el componente físico de su energía es una luz azul.
Y aquí aparece un dato clave: cuanto más chico es el rango de nanómetros –tal como ocurre con la luz azul, que se emite entre los 380 y los 450 nm- la onda se vuelve más corta y transporta mayor cantidad de energía. Esta frecuencia que emiten las pantallas de dispositivos digitales y luces LED se conoce como luz visible de alta energía (HEV).Por eso, la luz penetra en los ojos causando estrés lumínico que, en casos crónicos, puede derivar en fatiga visual y alterar los ciclos del sueño.
“La expansión de la iluminación eléctrica, especialmente a través de tecnologías LED y del uso intensivo de dispositivos digitales, no solo contribuyó a la contaminación lumínica y a la alteración de los ciclos biológicos naturales, sino que también plantea implicancias relevantes para la salud visual” explica María Ana Contin.
En estos años, su equipo desarrolló y caracterizó un modelo experimental de degeneración retinal inducida por exposición continua a luz LED blanca fría en ratas Wistar. Este modelo demostró daños progresivos en la retina con abolición temprana de la respuesta electroretinográfica (ERG), activación de mecanismos de estrés oxidativo, reorganización lipídica en las membranas de fotorreceptores y su posterior muerte.
De acuerdo con la investigadora, “estos resultados aportan evidencia directa del impacto estructural y funcional de la exposición lumínica crónica y fundamentan el estudio de intervenciones preventivas. En los próximos años, nos enfocaremos en entender cómo la luz LED altera las membranas de los fotorreceptores y genera daño a nivel molecular. Asimismo, evaluaremos si el uso de filtros de absorción selectiva logra bloquear la luz azul de onda corta de las LED y evita que las células de la retina se deterioren”.
La luz azul para enfrentar patologías del ojo
Otro equipo que investiga los efectos de la luz azul es el dirigido por Mario Guido en el Departamento de Química Biológica Ranwel Caputto y CIQUIBIC, pero en este caso sobre un efecto beneficioso. El grupo estudia cómo el uso de la luz azul de baja intensidad puede ser una nueva estrategia no-invasiva para el tratamiento de patologías neurodegenerativas de la retina.
En este tejido neurosensorial los estímulos lumínicos pueden ser procesados con fines visuales y no visuales, como el reflejo pupilar o la sincronización de los ritmos diarios. El grupo se centra en componentes fotosensibles de la retina interna de vertebrados de carácter no-canónico, o no tradicional, ya que aborda células y moléculas capaces de reaccionar a la luz que no integran los estudios clásicos de la visión, por lo que son conocidos como estudios de estímulos lumínicos con “fines no visuales”.
“Las funciones no visuales forman parte de un nuevo universo de respuestas que están siendo estudiadas para entender la regulación local de la fisiología retiniana. La retina es parte del sistema nervioso central y su funcionamiento está a cargo de un refinado entramado neuronal. Nuestro objetivo es descifrar respuestas no-canónicas dirigidas por luz azul en la retina de vertebrados en un tipo particular de células llamadas gliales de Müller”, explica Guido.
Estos componentes no neuronales son parte de la estructura retiniana y mantienen el correcto funcionamiento de ese tejido. Incluso, en algunas especies de peces y anfibios poseen propiedades regenerativas, pero en vertebrados como los seres humanos presentan ciertas limitaciones.
“Entender qué otras funciones pueden estar comandadas por luz representa un primer paso para avanzar en el uso de la luz como una estrategia no-invasiva para el abordaje de patologías de la retina”, dice la becaria postdoctoral Natalia Marchese. Junto a su director e integrantes del grupo, hasta el momento, lograron:
- Desarrollar un método bioinformático destinado a estudiar la señalización intracelular de mensajeros químicos (calcio, AMPc) para identificar subpoblaciones celulares en sistemas celulares complejos.
- Identificar una respuesta dirigida por luz en células de Müller que conduce a su “transdiferenciación” hacia neuronas. Este hallazgo significa que la luz azul puede estimular un proceso en ese tipo de células del ojo que les permite transformarse (la “transdiferenciación”) en nuevas neuronas, sin pasar por un estado embrionario.
“Las patologías oculares son muy comunes y se calcula que habrá un incremento de ellas, que afectará nuestra fisiología. Desde el campo de la fotobiología, esperamos aportar nuevas estrategias para el abordaje de investigaciones básicas y terapéuticas dirigidas a la prevención y al manejo de afecciones oculares”, señala Marchese.
En adelante, el equipo trabajará en el diseño y producción de una plataforma propia de irradiadores lumínicos orientando su línea en 2 ejes: desarrollar biosensores para monitorear en tiempo real las dinámicas de las respuestas de los mensajeros químicos a la luz azul en células de Müller humanas y escalar a modelos animales la degeneración neuronal utilizando fotobiomodulación con este tipo de luz, un tratamiento terapéutico no-invasivo que podría estimular la actividad celular y la regeneración de tejidos.
Fármacos neuroprotectores para evitar la ceguera
En el Departamento de Ciencias Farmacéuticas y la Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica (UNITEFA; FCQ, UNC-CONICET) también investigan sobre tratamientos de patologías del ojo, pero en este caso a través del desarrollo de nanosistemas y dispositivos oculares para la neuroprotección y el tratamiento del glaucoma.
Esta enfermedad ocular crónica daña el nervio óptico de forma irreversible causando ceguera. La acumulación de líquido en el ojo eleva la presión intraocular de manera silenciosa, sin dolores ni síntomas elocuentes, pero la calidad de la vista de la persona se va degradando de manera irrecuperable.
Generalmente, para detener el avance del glaucoma y bajar la presión del ojo, los tratamientos recurren a gotas diarias, láser o cirugía. En la FCQ, el equipo dirigido por Daniela Quinteros apuesta por la nanotecnología farmacológica -o nanofarmacología- con el fin de diseñar sistemas y dispositivos capaces de liberar fármacos a escala nanométrica (milmillonésima parte de un metro), que se distinguen por ser neuroprotectores e hipotensores, ya que ayudan a disminuir la presión intraocular.
“La evaluación in vivo en un modelo animal de degeneración retiniana (RDM) evidenció que tanto la hormona melatonina como el compuesto químico natural llamado carvacrol ejercen un marcado efecto neuroprotector sobre las células ganglionares de la retina (RGCs), logrando su rescate frente al daño por estrés oxidativo”, explica Quinteros.
Producida en parte en la retina, la melatonina colabora con la regulación del ciclo del sueño y la vigilia -lo que se conoce como “reloj biológico”, especialmente durante la oscuridad de la noche- y regula la presión intraocular al resguardar las células del nervio óptico ante el envejecimiento, por lo que es considerada un valioso neuroprotector.
Por su parte, el carvacrol protege las células ganglionares debido a su efecto “antiapoptótico”, que impide la muerte de estas células producto del daño de la presión alta que genera el glaucoma. Asimismo, reduce la inflamación, detiene la destrucción del nervio óptico y combate el estrés oxidativo debido a su capacidad antioxidante, que ayuda a neutralizar sustancias como el glutamato, el cual daña el tejido ocular.
En pruebas con conejos de Nueva Zelanda, el grupo dirigido por la farmacéutica demostró que, mediante la coinyección intravítrea de glutamato (GLUT, 200 µM)y BSO (75 µM), se indujo la apoptosis selectiva (muerte) en las células ganglionares de la retina a los 9 días, sin elevar la presión intraocular ni alterar el electrorretinograma.
Estos hallazgos guiaron al equipo a desarrollar 2 plataformas nanométricas –o nanosistemas- complementarias cargadas con melatonina. La primera consistió en nanocápsulas de etilcelulosa (NCECMEs) que, en ensayos in vivo, cuadruplicaron los niveles de melatonina en comparación a fármacos tradicionales, reduciendo el índice apoptótico, es decir la muerte de las células en la retina.
El otro nanosistema se trató de una plataforma de nanopartículas de albúmina humana (Np-HSA-Mel) para ser administrada por vía subconjuntival. En este caso, logró liberar el fármaco de manera localizada en el ojo disminuyendo el índice apoptótico de 81,6% a 63%. “En conjunto, ambos desarrollos consolidan 2 vías tecnológicas viables para prolongar la permanencia de activos terapéuticos y favorecer el rescate de las células ganglionares de la retina”, señala Quinteros.
Este proyecto busca evitar la ceguera irreversible protegiendo a las neuronas de la retina antes de que sufran un daño irreparable en patologías como el glaucoma y, a su vez, transforma la molesta experiencia de aplicarse gotas múltiples veces al día, ya que las nanopartículas permiten espaciar las aplicaciones de días a semanas, haciendo que el tratamiento sea mucho más cómodo, seguro y fácil de llevar adelante.
“Todo esto es impulsado por tecnología farmacéutica innovadora desarrollada desde la FCQ y UNITEFA”, dice con orgullo la científica. El próximo paso de su grupo será establecer una estrategia de tratamiento dual mediante plataformas nanométricas y lentes de contacto terapéuticas, que produzcan tanto un efecto neuroprotector como hipotensor, favoreciendo la calidad de vida de las personas con glaucoma.
Equipos
“Plataforma experimental ocular de alta predictividad para encontrar nuevos tratamientos ante enfermedades de la retina”
-Directora: María Cecilia Sánchez.
-Integrantes: Pablo Barcelona, Gustavo Bonacci, Constanza Paz, Agustina Núñez, Albana Tovo, María Victoria Vaglienti, Yamila Fernández y Paula Subirada.
“Investigar los mecanismos moleculares de degeneración retinal promovidos por la excesiva exposición a luz LED para buscar propuestas de prevención al daño”
-Directora: María Ana Contin.
-Integrantes: becario y becaria postdoctorales Franco Manzanelli y Abril Bruera Bossio; codirectora y codirector de becas postdoctorales Ruth Fernández (CIT Villa María; UNVM-CONICET) y Marcos Ariel Villarreal (INFIQC; FCQ, UNC-CONICET).
“Componentes fotosensibles no-canónicos de la retina interna de vertebrados: luz azul de baja intensidad como nueva estrategia para el tratamiento de las patologías neurodegenerativas de la retina”
-Director: Mario Guido.
-Integrantes: Maximiliano Ríos y Natalia Marchese. Estudiantes: Emiliano Saldari (grado) y Santiago Fornasier (posgrado).
“Desarrollo de nanosistemas y dispositivos oculares para el tratamiento sostenido y la neuroprotección en glaucoma”
-Directora: Daniela Quinteros.
-Integrantes: Nicolás Urquiza, Valentín Roldán Julian, Carolina Bessone y Daniel Allemandi. Exintegrantes: Sofía Martínez y Ayelén Inda.
Redacción: Cristian Walter Celis. Fotografías: Macarena Calvo. Prosecretaría de Comunicación Institucional de la FCQ (UNC).
