El laboratorio del Dr. José Echenique, de la Facultad de Ciencias Químicas (UNC), descubrió un mecanismo que explica un aspecto por el cual el virus de la influenza A facilita la vida intracelular del neumococo, la bacteria que causa neumonía. Este hallazgo tiene relevancia clínica y sugiere la inclusión de antibióticos intracelulares, es decir, que puedan penetrar dentro de las células pulmonares en el tratamiento de pacientes con gripe que, a su vez, presentan infecciones secundarias bacterianas causadas por el neumococo.
El grupo de trabajo pertenece al Centro de Investigación en Bioquímica Clínica e Inmunología (CIBICI- CONICET, Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba). Los resultados de este estudio fueron publicados recientemente en la revista científica PLOS Pathogens.
Desde la pandemia conocida como “la gripe española” (1918), se sabe que existe una asociación entre la gripe y las infecciones neumocócicas. Hace algunos años, se comenzaron a estudiar los mecanismos moleculares por los cuales la gripe puede potenciar infecciones bacterianas secundarias a la infección viral, como la neumonía.
El neumococo (Streptococcus pneumoniae) es una bacteria que habita normalmente en la nasofaringe humana, produce infecciones leves como sinusitis y otitis, pero también infecciones graves como neumonía y meningitis. La vacuna contra neumococo es muy efectiva y existe una variedad de antibióticos para tratar estas infecciones. Sin embargo, cada año, esta bacteria causa cerca de 1,5 millones de muertes en todo el mundo. ¿Por qué persiste a pesar de las vacunas y antibióticos?
Desde hace unos años, el grupo de investigación dirigido por el Dr. Echenique viene trabajando en eso. En primer lugar, describió la capacidad del neumococo de sobrevivir dentro de las células pulmonares, lo que permite a las bacterias protegerse del ataque del sistema inmune y de los antibióticos que no ingresan a las células, como la penicilina (ver Piñas et al, PLOS Pathogens, 2018). Recientemente, el equipo descubrió que el neumococo incrementa su capacidad de sobrevivir dentro de las células cuando éstas están infectadas por el virus que causa la gripe.
Ahora, los científicos cordobeses avanzaron dentro de esta línea de investigación logrando entender el mecanismo por el cual el virus de influenza A facilita la sobrevida intracelular del neumococo.
¿Por qué la gripe se lleva tan bien con la neumonía?
Las células humanas son capaces de incorporar bacterias y virus. Una vez en el interior de las células, éstos son envueltos en vesículas intracelulares (compartimentos de membranas parecidos a “burbujas”) para su posterior degradación. Este proceso le permite a nuestro organismo disminuir las potenciales amenazas de virus y bacterias de manera natural.
Uno de estos procesos degradativos se llama “autofagia”. ¿Cómo se realiza? Una vez que la bacteria del neumococo ingresa a la célula, ésta es envuelta en una vesícula intracelular (autofagosoma) y luego, al fusionarse con otra vesícula llamada lisosoma, se produce la muerte de la bacteria. Los lisosomas son muy eficaces para lograr este objetivo ya que contienen enzimas que desintegran la membrana bacteriana.
Sin embargo, se sabe que la proteína M2 que posee el virus influenza A es capaz de bloquear la unión de las vesículas denominadas autofagosomas con los lisosomas. El grupo de trabajo del Dr. Echenique demostró que este bloqueo por parte del virus inhibe la degradación del neumococo que se aloja en autofagosomas, ayudando así a que la bacteria prolifere dentro de las células y desarrolle infección en el organismo.
A través de diferentes ensayos de microscopía, el equipo cordobés pudo determinar que, en las células infectadas por el virus de la gripe, el neumococo se localizaba mayormente en las vesículas autofágicas y no en las lisosomales, aquellas donde normalmente el neumococo es degradado.
Autofagosomas con neumococo. A la izquierda: célula pulmonar, el núcleo está marcado en azul y los autofagosomas, en rojo. A la derecha: ampliación de una vesícula autofágica con célula de neumococo teñida de azul.
Gracias al efecto del virus influenza A, el neumococo logra sobrevivir más dentro de la célula, pero para lograrlo, la bacteria debe ser capaz de tolerar el medio ácido de los autofagosomas, además del estrés oxidativo impuesto por el virus.
¿Cómo es posible que la bacteria se adapte a estas condiciones? Según los investigadores, existen diferentes “sistemas de captación de señales extracelulares” (algo así como “sensores”) que producen cambios en la expresión de los genes del neumococo, lo que facilita la adaptación de la bacteria a condiciones de estrés que le impone nuestro organismo.
De este modo, el neumococo puede desarrollar el proceso infeccioso que deriva en enfermedades como neumonía y meningitis. Con el fin de entender este proceso de adaptación a condiciones de estrés, el equipo cordobés también estudió un sistema de percepción de señales del neumococo denominado SirRH, que no había sido investigado hasta ahora (ver “SirRH, el sistema de señalización del neumococo estudiado en la FCQ, UNC”)
La apuesta por antibióticos intracelulares
En la mayoría de los casos, las infecciones causadas por el neumococo son tratadas con antibióticos extracelulares que no ingresan a las células, como el grupo de los beta-lactámicos, representados por la penicilina, y sus derivados (amoxicilina).
Sin embargo, las conclusiones de esta investigación realizada por el equipo del Dr. Echenique también son muy importantes desde el punto de vista clínico, ya que sugieren el uso preferencial de antibióticos intracelulares en el tratamiento de pacientes con gripe, tales como macrólidos (azitromicina) y fluoroquinolonas (levofloxacina).
Estos antibióticos son capaces de penetrar dentro de las células pulmonares en el tratamiento de pacientes con gripe coinfectados con neumococo y combatir así la vida intracelular de la bacteria.
Participantes de la investigación
Este estudio fue tema de la tesis doctoral del Dr. Nicolás Reinoso Vizcaino.En él colaboraron el Dr. Paulo Cortes, la Bioq. Nadia Olivero, la Farm. Mirelys Hernández, la Dra. Melina Cian y el Dr. Germán Piñas del equipo del Dr. José Echenique.
Además, el trabajo contó con la colaboración del Dr. Daniel Perez (Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Georgia, Estados Unidos), referente internacional en el tema de influenza A, quien participó activamente en la formación de recursos humanos en virología que formaron parte del proyecto. Asimismo, el laboratorio Xcelris LabsLimited (Ahmedabad, India) colaboró en ensayos de transcriptómica y el laboratorio CEQUIBIEM-CONICET (Universidad de Buenos Aires) en ensayos de proteómica.
Financiamiento
La investigación se realizó con el apoyo económico de: Agencia Nacional de Promoción de la Investigación, el Desarrollo Tecnológico y la Innovación; CONICET; Secretaría de Ciencia y Tecnología de la Universidad Nacional de Córdoba y el Center of Excellence for Influenza Research and Surveillance (CEIRS) que depende del National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) de Estados Unidos.
Fuente: Dr. José Echenique (FCQ, UNC). Autorización de la publicación: Dra. Lilian Canavoso, directora de la Escuela de Posgrado (FCQ, UNC).
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