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El uso de los antihistamínicos terfenadina y astemizol se ha asociado, aunque con baja frecuencia, a la aparición de alteraciones de la conducción cardíaca que van desde cambios en la repolarización evidenciables en el electrocardiograma (ECG) por prolongación del intervalo QT*, hasta una arritmia ventricular denominada "torsades de pointes" y, aún, fibrilación ventricular.

Estos efectos adversos aparecen cuando existen alteraciones preexistentes de la conducción cardíaca, cuando existen alteraciones electrolíticas (hipokalemia) y/o cuando las concentraciones plasmáticas de estas drogas son elevadas.

Las concentraciones plasmáticas elevadas pueden ser consecuencia del uso conjunto de fármacos que inhiben su metabolismo hepático y/o del uso de dosis elevadas (por encima de las dosis máximas recomendadas).¹

Los efectos cardiotóxicos, usualmente están asociados con la administración de dosis superiores a las recomendadas y/o concentraciones plasmáticas elevadas de dichos medicamentos o de sus metabolitos activos (generalmente como consecuencia de una interacción). Sin embargo, ocasionalmente, también se han notificado efectos adversos cardiovasculares graves, a dosis usuales de terfenadina y astemizol; así como en pacientes aparentemente sanos sin factores de riesgo asociados.²

*El intervalo QT expresa las señales eléctricas cardíacas que van desde el inicio de la despolarización ventricular hasta la repolarización. Esta etapa prepara al corazón para el próximo latido.

Debido a su potencial toxicidad cardíaca y a la existencia de alternativas terapéuticas más seguras tanto astemizol como terfenadina se han retirado del mercado en varios países.

La Tabla 1 muestra algunos antecedentes sobre restricciones del uso de astemizol y terfenadina.

1997	La FDA (Administración Nacional de Medicamentos y Alimentos) expresa la intención de retirar del mercado el fármaco terfenadina debido a la publicación de arritmias cardíacas serias y en algunos casos fatales. Este fármaco es retirado voluntariamente del mercado de Estados Unidos. ³
1997	La emea (Agencia Europea para la Evaluación de Productos Medicinales) retira de la Unión Europea las especialidades farmacéuticas que contienen asociaciones de terfenadina con descongestivos, como pseudoefedrina. También retira las presentaciones o especialidades farmacéuticas con 120 mg de terfenadina ya que "presentan una relación beneficio/ riesgo inaceptable"⁴
1997	El ANMAT ( Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica) en Argentina, ordena modificar los prospectos de astemizol y terfenadina para enfatizar sus contraidicaciones.¹
1998	La emea ordena modificar los prospectos de los productos conteniendo terfenadina con dosis de 30 y 60 mg para enfatizar sus contraindicaciones.⁴
1999	Astemizol se retira voluntariamente del mercado de Estados Unidos.⁵
2001	En Brasil, la ANVISA (Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria del Ministerio de Salud) prohíbe la comercialización de astemizol.⁶
2001	EL Ministerio de Salud de Perú retira del mercado terfenadina y astemizol.⁷
2003	La Agencia Española del Medicamentos suspende en España la comercialización de las especialidades farmacéuticas que contienen astemizol.⁸

Dado que en nuestro país se encuentra autorizada la comercialización tanto de astemizol como de terfenadina (incluyendo presentaciones de terfenadina 120 mg y asociaciones con pseudoefedrina), es importante enfatizar sus contraindicaciones y precauciones.

A continuación se describen las situaciones en las que el riesgo de toxicidad cardiovascular estaría aumentado

- Afectación significativa de la función hepática (por ejemplo: pacientes con ictericia, hepatitis, cirrosis, insuficiencia hepática)

- Trastornos electrolíticos, en especial hipopotasemia o hipomagnesemia, y procesos médicos como anorexia, vómito y diarrea.

- Enfermedades cardíacas como Síndrome de QT prolongado congénito, bradicardia clínicamente importante, historia de arritmias sintomáticas, cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente importante.

- Tratamiento concomitante con otros fármacos que, debido a interacciones pueden potenciar la toxicidad cardíaca (Ver interacciones).

Se ha observado la aparición de "torsades de pointes" y otras arritmias ventriculares, paro cardíaco y muerte en pacientes que ingirieron terfenadina o astemizol en sobredosis o en diferentes situaciones.

Se advierte no exceder las dosis indicadas (hasta 120 mg/día en caso de terfenadina, 10 mg/día en caso de astemizol)

La administración de astemizol o terfenadina debe suspenderse en caso de presentar síntomas como palpitaciones, mareos, síncope o convulsiones. El paciente deberá ser evaluado en cuanto a la posibilidad de prolongación del intervalo QT y de arritmias.

Interacciones ^4,10-13

Principalmente se presentan en esta sección las interacciones que incrementan el riesgo de producir arritmias ventriculares, por lo que es de fundamental importancia evitar su uso simultáneo.

El tratamiento concomitante con inhibidores de la isoenzima CYP 3A4 del citocromo P-450, puede conducir a una disminución del metabolismo tanto de astemizol como de terfenadina. En esta situación, la acumulación de astemizol o terfenadina no metabolizada, podría provocar una prolongación del intervalo QT del ECG, con riesgo de arritmias cardíacas que pongan en peligro la vida.

· Pueden esperarse interacciones farmacocinéticas con los siguientes fármacos que inhiben el metabolismo hepático de astemizol y terfenadina:

- Antifúngicos como miconazol, ketoconazol, itraconazol, fluconazol (incluidas las presentaciones tópicas).

- Antibióticos macrólidos como eritromicina, claritromicina, telitromicina (incluidas las presentaciones tópicas).

- Antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, nefazodona.

- Antiretrovirales como zaquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, efavirenz.

Durante el tratamiento con astemizol o terfenadina no debe tomarse jugo de pomelo, ya que éste podría inhibir el metabolismo de estos fármacos.

· Pueden esperarse interacciones farmacodinámicas con fármacos potencialmente arritmogénicos, tales como:

- Antiarrítmicos, en especial los de clase I (quinidina, procainamida, disopiramida) y clase III (amiodarona, dofetilida, sotalol)

- Antidepresivos (amitriptilina, imipramina, doxepina, clomipramina, amoxapina, maprotilina)

- Fluoroquinolonas de 3º generación (gatifloxacina, gemifloxacina, grepafloxacina, moxifloxacina, sparfloxacina)

- Neurolépticos (haloperidol, pimozida, tioridazina, droperidol, ziprasidona)

Los diuréticos, laxantes y dosis suprafisiológicas de hormonas esteroideas con potencial mineralocorticoide, pueden provocar una prolongación del intervalo QT por desequilibrio electrolítico y, en consecuencia, presentar una interacción con astemizol o terfenadina.

Todas las interacciones mencionadas corresponden tanto a astemizol como a terfenadina.

estos listados no tienen carácter exhaustivo, por lo que todo fármaco que pueda inhibir significativamente el metabolismo de astemizol o terfenadina o que pueda producir una prolongación del intervalo QT, podrían interaccionar potencialmente con estos fármacos.

La tabla 2 muestra las especialidades medicinales que contienen astemizol como único principio activo o en asociación con otros.

ALERMIZOL • PHARMACIA	GENTIABRON • BRISTOL-MYERS SQUIBB
ASTEMIZOL A.R. • FABRA	IDEOGRIP AF • BIOQUIMICO ARGENTINO
ASTEMIZOL CETUS • CETUS	MUCO CORTOS • RAFFO
ASTEMIZOL LAFEDAR • LAFEDAR	MUDANTIL • GEMINIS FARMACEUTICA
ASTEZOL • ICN	NOVO-NASTIZOL • BAGO
BIO CABAL • DALLAS	PARACETAMOL GRIP RAFFO • RAFFO
BRONCO BIOTAER • COLUMBIA	PREDUAL • BRISTOL-MYERS SQUIBB
CEZANE • HEXA-MEDINOVA	PREDUAL DESCONGESTIVO • BRISTOL
COR-TAGRIP • BENITOL	QURA • MICROSULES-BERNABO
DALLAMIZOL-D • DALLAS	VAGRAN • FINADIET
DEXAPROF-D • IVAX ARGENTINA	VAGRAN DESCONGESTIVO • FINADIET
DOMA-GRIP NF • DALLAS	WILPAN C • MICROSULES-BERNABO
FACTOR ANTIGRIPAL ILAB • INMUNOLAB

La tabla 3 muestra las especialidades medicinales que contienen terfenadina como único principio activo o en asociación.

CORTALER NOVO • PHOENIX	TERFENADINA DG • PHOENIX
CORTISTAMIN NF• BAGO	TERFENADINA PHOENIX • PHOENIX
SINLERGIA • SANITAS	VIXIDONE T • ICN
TERFEMAX • TEMIS-LOSTALO

Dentro de las asociaciones, las siguientes especialidades medicinales contienen astemizol o terfenadina asociados a pseudroefedrina, principios activos potencialmente arritmogénicos y con mayor riesgo de producir efectos adversos a nivel cardiovascular:

§ PARACETAMOL GRIP RAFFO (astemizol - bromhexina - paracetamol – pseudoefedrina)

Las siguientes especialidades medicinales contienen terfenadina 120mg. Se requiere especial precaución ya que en caso de producirse sobredosis presentan mayor riesgo de producir toxicidad cardíaca. Según expresó la EMEA en 1997 presentan una relación riesgo/ beneficio inaceptable:

1. Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica. Disposición 1535/97

2. Antihistamínicos de 2º generación. Boletín Terapéutico Andaluz Bol. 14 Nº2 1998.

4. The European Agency for the Evaluation of Medical Products. Londres. Reino Unido. Acceso: 20/06/03. Disponible en: http://www.emea.eu.int/

5. Farmacovigilancia e información terapéutica de Canarias. Acceso:20/06/03.Disponible en:http://www.fitec.ull.es/docs/23junio99.html

6. Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria del Ministerio de Salud de Brasil. Anvisa [en línea] Acceso: 20/06/03. Disponible en:http://www.procon.rs.gov.br/informe2.htm

10. Ivan H Stockley. Drug Interactions. 5º Edition. Nottingham, UK. Pharmaceutical Press. 1999

11. Kathleen Parfitt, editor. The Complete Drug Reference. Martindale. 32th Edition. United States of America. Pharmaceutical Press. 1999

12. British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. British National Formulary. [on line] Inglaterra. Acceso: 20/06/03. Disponible en: http://www.bnf.org/

13. Clinical Pharmacology 2000. [en línea] Gold Standard Multimedia. (Acceso restringido). Acceso: 20/06/03. Disponible en http://www.cp.gsm.com

Alfabeta SACIFyS. AlfaBETA.net Manual Farmacéutico On Line. [en línea]. Bs. As. Argentina. Alfa-Beta Ediciones. Última Actualización: Acceso: 20/06/03. Disponible en: http://www.alfabeta.net

Astemizol y Terfenadina

Advertencias sobre su uso

(Junio 2003)

Introducción

Interacciones ^4,10-13

Durante el tratamiento con astemizol o terfenadina no debe tomarse jugo de pomelo, ya que éste podría inhibir el metabolismo de estos fármacos.

Astemizol y Terfenadina

Advertencias sobre su uso

(Junio 2003)

Introducción

Interacciones 4,10-13

Durante el tratamiento con astemizol o terfenadina no debe tomarse jugo de pomelo, ya que éste podría inhibir el metabolismo de estos fármacos.

Interacciones ^4,10-13